Maymun çiçeği ilk 5 günlük dönemde ateş, yoğun baş ağrısı, lenf bezlerinde şişlik, sırt ve kas ağrıları ile şiddetli halsizlik belirtileri görülür. Lenf bezlerindeki şişliğin benzer diğer hastalıklarla (su çiçeği, kızamık, çiçek hastalığı) karşılaştırıldığında maymun çiçeği virüsü vakaları ayırt edici bir özelliktir.

İkinci dönemde ise deri döküntüsü başlar. Genellikle ateşin ortaya çıkmasından sonraki 1-3 gün içinde başlar. Döküntü, gövdeden ziyade yüz ve ekstremitelerde daha konsantre olma eğiliminde olur. Döküntüler genelde yüzde başlayıp (yüzde 95) ve avuç içlerini ve ayak tabanlarını (yüzde 75) etkiler. Ayrıca oral mukozalar (yüzde 70), genital bölge (yüzde 30) ve konjonktiva ile birlikte kornea da (yüzde 20) etkilenir. Döküntü, ardışık olarak makülden (düz tabanlı lezyonlar) papüle (hafifçe kabarık sert lezyonlar), veziküle (berrak sıvı ile dolu lezyonlar), püstüle (sarımsı sıvı ile dolu lezyonlar) ve kuruyup dökülen kabuklara doğru değişiklik gösterir. Maymun Çiçeği hastalığı genellikle 2 ila 4 haftada kendi kendini sınırlar. Şiddetli vakalar çocuklar arasında daha sık görülür. Maymun çiçeği virüsü vaka ölüm oranı genel popülasyonda yüzde 0 ila 11 arasında değişmektedir ve küçük çocuklar arasında daha yüksektir.